关键要点

• 加州大学洛杉矶分校的科学家进行的研究首次发现了一种潜在机制，将自闭症谱系障碍患者的大脑变化与潜在的遗传原因直接联系起来。
• 识别这些类型的复杂分子机制最终可能有助于开发治疗自闭症的疗法。
• 该研究是美国国立卫生研究院一项更大规模计划的一部分，旨在揭示自闭症等神经发育障碍以及精神分裂症和躁郁症等精神疾病背后的机制。

加州大学洛杉矶分校研究人员领导的一项新研究揭示了自闭症背后复杂的生物学机制的最详细视图，首次显示了该疾病的遗传风险与大脑不同层中观察到的细胞和遗传活动之间的联系。  

他们的研究 是美国国立卫生研究院 PsychENCODE 联盟的第二项研究的一部分。该计划于 2015 年启动，由加州大学洛杉矶分校神经遗传学家 Daniel Geschwind 博士主持，致力于绘制大脑不同区域和大脑发育不同阶段的基因调控图谱。该联盟旨在弥合各种精神疾病遗传风险研究与分子水平的潜在因果机制之间的差距。  

Geschwind 表示：“PsychENCODE 的这些手稿，无论是单独的还是作为一个整体，都为理解疾病风险与大脑遗传机制之间的关系提供了前所未有的资源。”

Geschwind 的自闭症研究是 5 月 24 日《科学》杂志上发表的九项研究之一，该研究建立在其团队数十年的研究基础之上，这些研究分析了增加自闭症谱系障碍易感性的基因，并确定了自闭症患者大脑中观察到的趋同分子变化。然而，是什么驱动了这些分子变化，以及它们在细胞和电路层面上与这种复杂疾病的遗传易感性有何关系，目前尚不清楚。  

自闭症谱系障碍的基因分析（少数小型研究除外）长期以来仅限于使用自闭症患者死后大脑中的大量组织。这些组织研究无法提供详细信息，例如与自闭症相关的大脑层、电路水平和细胞类型特异性通路的差异或基因调控机制。

为了解决这个问题，Geschwind 采用了单细胞分析方面的进展，这项技术可以提取和识别单个细胞细胞核中的遗传信息。这项技术使研究人员能够探索大脑中不同类型的细胞组成的复杂网络。  

从 66 名年龄在 2 岁至 60 岁之间的个体的死后脑组织中分离出超过 80 万个细胞核，其中包括 33 名患有自闭症谱系障碍的个体和 30 名作为对照的神经正常个体。患有自闭症的个体中包括五名患有一种称为 15q 重复综合征的明确遗传形式的个体。每个样本都按年龄、性别和死亡原因进行匹配，在病例和对照之间保持平衡。

通过这种方式，Geschwind 和他的团队能够识别自闭症谱系障碍中受影响的主要皮质细胞类型，包括神经元及其支持细胞，即神经胶质细胞。特别是，研究发现连接两个大脑半球并提供不同大脑区域之间远程连接的神经元和一组称为生长抑素中间神经元的中间神经元发生了最深刻的变化，这些中间神经元对于大脑回路的成熟和完善至关重要。  

这项研究的一个关键方面是确定特定的转录因子网络（即蛋白质控制基因表达或抑制的相互作用网络），这些网络驱动着观察到的变化。值得注意的是，这些驱动因素在已知的高可信度自闭症谱系障碍风险基因中富集，并影响了特定细胞亚型间差异表达的巨大变化。这是首次发现一种潜在机制将自闭症患者大脑中发生的变化与潜在的遗传原因直接联系起来。

确定自闭症和其他精神疾病背后的复杂分子机制可能有助于开发治疗这些疾病的新疗法。

“这些发现为理解自闭症患者大脑中发生的分子变化提供了一个强大而精确的框架——这些变化发生在哪些细胞类型中以及它们与大脑回路的关系，”Geschwind 说。“它们表明观察到的变化是已知的自闭症遗传原因的下游，为了解该疾病的潜在致病机制提供了见解。”

原文链接：https://newsroom.ucla.edu/releases/study-connects-genetic-risk-for-autism-to-changes-in-brain