来自香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）及工程学院的跨学科研究团队成功研发创新的筛选平台，可快速评估新型冠状病毒（SARS-CoV-2）变异对疾病严重程度的影响。 相较传统方法，这种新方法速度提升多达39倍。 此外，研究人员专注了解病毒变异如何影响合胞体形成，即受感染细胞与未感染细胞融合的过程，这有助识别可能对公共卫生构成重大风险的新兴病毒变异株。 该团队还确定了两种已获美国食品药物管理局（FDA）批准的药物，可以减轻疾病严重程度。 有关研究结果已发表在《自然-生物医学工程》（按此浏览期刊文章），并已申请专利。

背景

造成全球爆发2019新冠疫情的新型冠状病毒，自出现以来一直在不断演变，其刺突蛋白的突变可能导致不同程度的感染力和致命性。 刺突蛋白在病毒感染中扮演重要角色，它通过与人类ACE2受体结合并与附近未感染细胞融合形成合胞体，加剧病毒传播和引致重症。 科学家发现，在严重的新冠病例中，肺部通常出现合胞体细胞，对肺部组织造成破坏，印证刺突蛋白引起的细胞融合与感染严重程度之间存在关联。

大规模筛选以评估细胞间融合甚具挑战，因为这需要一种快速测量细胞融合过程的方法。 先前的研究通过构建和监测个别刺突蛋白变体，以评估其形成合胞体的潜力，这传统方法要求高且成本昂贵。 研究团队因而研究利用创新的筛选方法和先进的基因技术，识别促进合胞体形成的特定基因和细胞因子。 这项研究有助开发有效的干预和治疗方法，以阻止细胞融合并限制病毒传播。

研究结果

该团队采用分裂绿色荧光蛋白特别系统，当细胞融合时会产生可检测的荧光信号。 他们将其与微流控技术和深度突变扫描的系统相结合，创建一个新平台用于快速筛选和分析各种刺突蛋白变体的融合能力。

通过研究刺突蛋白及其突变，研究人员发现某些变异株，如Delta变异株，与病毒原始株相比形成较大的合胞体。 他们发现单个K854H突变可以将Omicron变异株转变为具有高融合能力的变异株。 此外，研究中发现的一些变异，系统预测出它们与Omicron和Delta等现有变异株具有相近的变异机率，显示这些新变异应该受到监控，因为它们可能在未来病毒演变中出现。

为提高筛选效率，团队开发了一种根据细胞大小筛选的策略，以在更大范围上将融合和未融合的细胞进行高速筛选; 与传统方法比较，新方法的精确度超过80%。

团队除了利用大小排序策略，亦结合全基因组筛选，并确定两个与细胞内吞作用有关的细胞因子——AP2M1和FCHO2，它们会促进合胞体形成。 研究人员随后以细胞内吞作用作为治疗靶点，测试两款现时用于抗精神病的FDA批准药物的成效——氯丙嗪和氟伏沙明。 仓鼠模型实验显示，这些药物可以抑制由刺突蛋白诱导的合胞体形成，并有潜力缓解病情。

研究意义

这项研究的意义在于采用跨学科方法，结合大批量基因筛选、深度突变扫描、液滴微流控技术和病毒学。 液滴微流控系统有助实现以大批量方式研究细胞间的相互作用并提供高分辨率的数据。 此细胞互作平台可系统地分析多种病毒的合胞体形成能力，包括艾滋病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒科、新型冠状病毒和其他诱导合胞体形成的冠状病毒。 结合大批量分析系统和基因筛选，研究团队发现两个潜在的治疗靶点，可以抑制合胞体形成，并减轻感染新型冠状病毒的严重程度。

领导这项研究的港大医学院生物医学学院副教授黄兆麟教授表示：「这些创新系统不仅助我们快速追踪新型冠状病毒变异并找出治疗方案，还可以广泛应用于各种与细胞融合相关的生物医学研究，包括癌症免疫疗法。」

他展望：「从这项研究中获得的崭新方法和深入知识有望为公共卫生工作作出贡献，并为治疗2019冠状病毒病症和其他涉及细胞融合的疾病提供新策略。」

关于研究团队

香港大学研究团队由李嘉诚医学院生物医学学院黄兆麟教授和蔡正姿博士、临床医学学院微生物学系朱轩教授，以及工程学院机械工程系岑浩璋教授领导。 合作研究成员包括李嘉诚医学院生物医学学院陈炜方、王贝和褚恺宜博士、临床医学学院微生物学系黄馨儿博士和罗翠婷，以及工程学院机械工程系南浪博士和毛天骄。

鸣谢

此项研究获得中国国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、香港特别行政区政府创新科技署Health@InnoHK创新平台辖下的肿瘤及免疫学研究中心和先进生物医学仪器中心，以及香港研究资助局的协作研究金的资助。

原文链接：https://hku.hk/press/c_news_detail_27190.html