线虫柏金逊症模型中神经元和肠道之间的通讯机制。由协助调节神经元信号传递的蛋白质α-syn聚集引起的神经元线粒体异常会诱导讯号分子（线粒体因子）的分泌，从而导致活化线粒体未折叠蛋白反应 （mitoUPR） ，并抑制肠道中丙酸的产生。丙酸丰度的减少会下调代谢基因，导致能量产生不足，影响肠道和脑之间的信号传递。肠道能量衰竭会减少乳酸和胰岛素样神经肽的释放，从而加剧神经退化性的病化。图片改编自相关期刊论文。
香港大学（港大）生物科学学院郑超固教授领导的研究小组最近发现，与传统治疗相比，通过调节肠道细菌产生的代谢物可以更有效地治疗帕金森症和阿兹海默症等神经退化性疾病。研究人员从动物模型中发现，短链脂肪酸丙酸可以通过调节肠道和大脑之间的信号传递，显著减少柏金逊症的神经退化 这种方法可以逆转与帕金森症相关的基因变异，同时增强肠道内的能量产生，有助于保护神经元健康，而毋须直接干预蛋白质聚集体。此研究为神经退化性疾病的治疗开辟了新方向。相关研究结果已经在著名生物学期刊《细胞报告》（Cell Reports）上发表。
研究背景
以传统方法针对大脑中的蛋白质聚集体来治疗帕金森症和阿兹海默症等神经退化性疾病，所取得的成果非常有限，而新的证据表明，源自肠道细菌的代谢物在调节神经退化性疾病中发挥关键作用。
帕金森症的病理机制涉及多巴胺能神经元中α-突触核蛋白（α-syn） 的异常积累和聚集，进而导致蛋白毒性压力和神经元死亡。先前对小鼠帕金森症模型的研究发现，肠道微生物群可以促进α-syn导致的运动缺陷和神经炎症，然而，目前尚不清楚哪些微生物成分负责调节宿主神经的退化过程。
近年来，短链脂肪酸（SCFA;即乙酸、丙酸和丁酸）这一类由厌氧细菌发酵膳食纤维产生的细菌代谢物引起了广泛的关注。然而，短链脂肪酸对神经退化性疾病的影响仍存在争议。一些研究发现短链脂肪酸会加剧神经退化和炎症，而有其他研究则发现它们可以保护神经元免受病变。此外，短链脂肪酸对神经元的调控机制仍有待了解。
郑教授的团队曾利用秀丽线虫的帕金森症模型对大肠杆菌进行了基因筛选，鉴定出38个促使神经退化的基因。其中一些细菌基因对于维生素B12的生物合成至关重要，而维生素B12会诱导宿主体内丙酸的分解。基于以上的发现，研究团队假设增加丙酸的水平可能会抑制神经退化的病变。
主要发现
在这项研究中，郑教授的团队发现患有帕金森症的动物的丙酸水平比正常动物低。透过增加丙酸水平，包括去除诱导丙酸分解的维生素B12或直接补充丙酸，都能抑制α-syn引起的神经元死亡和运动能力缺陷。令人意外的是，原来丙酸的神经保护效应是由神经元和肠道之间的器官信号传递引起的。神经元中的α-syn聚集会触发肠道中的线粒体未折叠蛋白反应 （mitoUPR），从而导致丙酸产量减少。低丙酸水平导致大量涉及脂肪酸和胺基酸代谢的基因表达量下调，最终导致肠道能量产生缺陷，从而透过涉及乳酸和神经肽的肠-脑轴信号传递进一步加剧神经退化。
简而言之，这项研究显示了通过调节肠道代谢状态，可以影响α-syn引起的神经退化，并发现透过基因改造技术增加丙酸的产生，或恢复代谢调节因子的表达，可以抑制神经元退化。更重要的是，在不用减少α-syn蛋白的聚集的情况下，只要简单地补充丙酸亦可以挽救神经元以避免退化。这项研究对关于神经退化性疾病中小分子代谢物在肠-脑相互作用中所扮演角色提出了新见解。
潜在的健康影响
负责该研究项目的郑超固教授说：“这项研究很有趣，它把柏金逊症动物模型的实验结果与临床观察结果联系起来。与患帕金森症的动物一样，此症患者的短链脂肪酸水平一般比健康的人为低，原因是产生短链脂肪酸的共生细菌在患者身体内减少。短链脂肪酸的含量下降可能令柏金逊症的病情加速，甚至恶化，因此补充丙酸可能有助于治疗疾病和改善症状。”由于短链脂肪酸是由膳食纤维在肠道中厌氧发酵产生的，郑教授建议，添加更多富含纤维的食物（如种子、坚果、水果和蔬菜）可以促进肠道细菌产生短链脂肪酸，增加身体内短链脂肪酸的含量，对大脑健康或许有益。
关于研究团队
这项研究由香港大学生物科学学院郑超固教授团队完成。第一作者汪辰吟博士为博士后研究员：其他作者包括研究生杨梅桂女士和刘东尧先生。这项工作得到了国家自然科学基金委员会、香港医务卫生局和香港研究资助局的资助。
郑超固教授简介
郑超固教授是香港大学生物科学学院助理教授。他的研究重点是微生物对神经退化的调节、神经发育的遗传基础和演化发育生物学。他在2021年获国家自然科学基金颁发优秀青年科学基金（港澳）。
