在这个有时会让人感觉坏消息潜伏在每个角落的世界里，光是起床就很困难。但有些人似乎具有独特的能力，能够经受住特别痛苦或具有挑战性的经历——虐待、自然灾害、战争，甚至长达数年的全球大流行——这给其他人留下了改变生活的伤疤。医学博士精神病学家维克多·卡里翁 (Victor Carrión) 想知道其中的原因。

Carrión 是约翰·A·特纳 (John A. Turner) 医学博士、儿童和青少年精神病学特聘教授，研究心理弹性，它可以帮助人们承受压力和创伤，而不会对他们的心理健康造成持久损害。韧性是一种动态特征，是由一个人的个性、社会和家庭关系、身体健康以及（有趣的是）卡里翁认为的遗传因素共同塑造的。

“在过去的几十年里，我和其他人进行了研究，以阐明压力对大脑结构和功能的影响，”卡里翁说。 “一个潜在的机制是应激激素皮质醇的神经毒性作用。但我们对复原力的生物学基础仍然知之甚少。”

Carrión 与精神病学、行为科学和遗传学副教授Alexander Urban博士合作，使用所谓的神经类器官——在实验室中生长的细胞小球，模仿人脑的三维结构——找出分子基础，帮助一些人在其他人尽管尽最大努力却一事无成时东山再起。

研究人员正在将他们的实验室研究与波多黎各学童的人口研究结合起来，波多黎各在过去十年中经历了多次自然灾害，包括飓风、地震和洪水。这种压力让许多学生饱受焦虑、抑郁、睡眠质量不佳的困扰，在某些情况下还患有创伤后应激障碍。是否有可能帮助这些孩子变得更有韧性？

显然，在活人大脑上能进行的实验是有限的（或很少的）。很少有人会自愿贡献自己的一块灰质，以便研究人员能够探究他们特定的基因组成。但由于神经类器官是由容易获得的皮肤或血细胞制成的，因此它们共享其来源者的 DNA 序列。

据推测，该 DNA 序列中任何可能导致一个人的心理构成出现故障的怪癖和缺陷都会反映在类器官中的细胞沟通（或不沟通）、将自己组织成功能性（或功能失调）邻域或装饰的方式中。他们的DNA带有化学标签，可以根据环境线索激活或停用基因表达——这种调节水平称为表观遗传学。

在过去的二十年中，基因测序技术已经发展到研究人员不仅可以轻松确定 DNA 序列，还可以确定基因活性以及表观遗传标签是否存在的程度。厄本和他的实验室一直在探索这项称为高通量测序的技术的前沿，以研究人脑。现在，他们将其与神经类器官的研究结合起来，以在分子水平上了解行为和情绪。

自从近十年前肯尼思·T·诺里斯医学博士塞尔吉乌·帕斯卡 (Sergiu Pasca ) 实验室开发出神经类器官并广泛使用以来，近距离观察我们心理面纱的承诺震撼了心理健康研究领域。，精神病学和行为科学二级教授。

“我想突破界限，让人类大脑变得容易理解，这样我们就可以通过分子生物学改变精神病学，”帕斯卡说。 “我的梦想是最终找到一些最具破坏性的神经精神疾病的治疗方法，并了解人类大脑的独特之处，以及可能特别容易感染疾病的原因。”

自从 2015 年发表论文详细介绍了神经类器官的高效生成以及后来创建的更复杂的结构（称为组合体）以研究体外人类神经回路以来，帕斯卡和他的实验室已与数百家实验室分享了他们的技术，甚至提供了自己制作的技术-为那些不熟悉干细胞工作的人提供类器官试剂盒。 “十到十五年前，我们无法预测我们今天正在进行的实验类型，”帕斯卡说。

正如其后缀所暗示的那样，类器官类似于自然形成的器官（如肝脏或在本例中为大脑）的各个方面，但并不完全概括。但它们不仅仅是制作粗糙的复制品。可以将它们更多地视为昂贵的名牌包的时髦且难以识别的赝品，而不是一些曾经流行的太阳镜的廉价仿制品。

这是因为，尽管神经类器官与小波巴茶泡相似，但它们在一个小包装中却蕴藏着巨大的力量。它们包括在成熟人脑中发现的许多细胞类型，包括神经元和称为神经胶质的支持细胞，它们自组织成大致反映我们大脑皮层的结构，记忆和情感驻留在其中，思考和学习发生在其中。

Urban 和 Carrión 正在使用易于操作的类器官来识别与弹性和心理健康相关的关键基因，以及调节这些基因活动的受环境影响的表观遗传标签。

“皮质醇暴露使我们能够模拟压力对这些细胞的影响，”卡里翁说。 “一个人大脑的哪些先天特征赋予了恢复力，有什么方法可以进行干预来帮助人们应对创伤后压力或焦虑？皮质醇模型使我们能够研究当细胞受到“压力”时激活或失活的基因。”

表观遗传标签充当我们从父母遗传的 DNA 序列与这些 DNA 序列中编码的基因的行为之间的额外控制层，并充当 DNA 序列与从细胞环境收集的信息之间的中介。

Urban 说：“接下来，我们将把由弹性和弹性较差的人的细胞制成的类器官暴露在不断增加的皮质醇水平中，然后用高通量测序机对它们进行分析，以确定哪些基因在反应中被激活或失活。”

“我们不必人为地给人类施加压力，以便确定基因组中的压力点并识别与恢复力相关的遗传变异或特定生化标记。”

厄本实验室的初步工作已经确定了数十个基因，当类器官暴露于皮质醇水平升高时，它们的活性水平会发生变化。这些基因中有超过三分之一与人类的应激反应有关，这强烈表明该模型准确地反映了人类大脑中至少发生的部分情况。

Urban 还与精神病学和行为科学助理教授Laramie Duncan博士合作。邓肯利用大型全基因组关联研究来提高我们对与精神分裂症和创伤后应激障碍等疾病相关的基因所发挥的细胞作用的理解。她的数据集和厄本的类器官研究之间的重叠进一步表明研究人员走在正确的轨道上。

“很明显，这些类器官对皮质醇的反应方式与人脑非常相似，甚至在分子水平上也是如此，”厄本说。 “这非常令人兴奋。”

他们的初步研究结果还表明，参与胶原蛋白生成的基因发挥着作用，从而影响动脉粥样硬化的形成。卡里翁说：“一些处于压力下的儿童会加速衰老，包括心脏病，所以这特别有趣。”

他想知道正确的外部干预措施是否可以帮助波多黎各学童，包括他广泛研究的预防性正念和瑜伽课程，以及他开发的一种名为“线索中心疗法”的治疗方法。如果身心训练影响与压力相关的表观遗传标签的应用方式和时间，那么它可能会帮助弹性较差的孩子通过身心训练变得更有弹性。

“弹性和非弹性不是二元状态，”卡里翁说。 “它们存在于对环境压力和创伤的一系列可能反应中。此外，你可能在某些时候、某些情况下或生活中的某些部分具有复原力，而在其他情况下则复原力较差。”

“韧性不仅仅是一种与生俱来的表型，”厄本说。

研究或多或少受到压力影响的儿童的类器官之间的差异，以及他们对干预的反应，应该有助于厄本和卡里翁进一步了解与我们集体压力反应有关的基因。

Urban 说：“当我们从已知患有某种精神病学诊断的人身上制造干细胞和类器官时，我们可以查明差异，这些差异将成为我们治疗或诊断的关键候选基因。” “这超出了复原力的范围，还可能包括其他疾病，包括精神分裂症或自闭症。这就是为什么这种方法如此强大。”

卡里翁对此表示同意：“我们大多数人都了解基因和环境。最后，我们开始了解压力如何直接影响我们的遗传密码，以及我们是否可以进行干预以帮助人们变得更有弹性。”

原文链接：https://stanmed.stanford.edu/organoids-insights-resilience/